这是亚历山大东征过程中的一次重要作战，发生在公元前333年10月，是由波斯国王大流士三世亲率大军袭击希腊远征军时进行的。对于前一年波斯军在格拉尼库斯河作战中的大败，波斯王很不服气，他在获得战败的消息后，预计亚历山大还将继续东进，于是开始整军备战，把国内各部族的部队陆续调来首都苏萨城，准备迎击亚历山大的远征军，期望与他一决雌雄。公元前333年7月，亚历山大率军进占西里西亚关口，打开了传统所说的“通向亚洲的大门”。但他没有继续东进到波斯腹地去同大流士决战，而是率军南下叙利亚，先去夺取波斯的属地腓尼基和阿拉伯地区，并消灭波斯海军，解除自己后方的威胁。然而就在此时，大流士三世已经率领着浩浩荡荡的16万大军从东北方向开进过来了。波斯军有正规军大约十万人、从各行省各部族调来的杂牌部队六万余人，装备有大批的战车和辎重车，以及随军而来的由御林军护卫的王室车队。10月，当亚历山大率军穿越伊苏斯平原进入伊苏斯城(今土耳其汉杰附近)时，波斯军也已进到了距离伊苏斯不远的索契。但由于交通和通讯的不便，起初彼此都末发觉。波斯王在亚历山大率军离开伊苏斯城不久，终于获得了敌军占领伊苏斯的确实消息，于是决定跟踪追击，挥军进入伊苏斯，并惨杀了留在那里的所有希腊伤病人员。亚历山大在行军途中获得波斯军进占伊苏斯的消息，也立即决定回师，尽管他当时手中的兵力有限，总共只有步兵 2万余人、骑兵大约3000人，仍然采取主动进攻的态势。于是，双方便在皮纳鲁斯河南北两岸摆开阵势，各自抢占高地，展开了名垂史册的伊苏斯会战。
大流士三世仗着巨大的兵力优势，从容地在河的北岸布阵，凭河之险，以逸待劳，指望首先重挫敌军锐气而后予以歼灭。亚历山大率先来到前线，观察了北岸敌军阵势，立即命令主力骑兵迅速涉水过河，猛冲波斯军在岸边的守卫部队，打敌人一个措手不及。他自己也尾随骑兵过河，直接在现场指挥作战。交战展开后，亚历山大亲率右翼骑兵猛冲，突击波斯军左翼的步兵方阵，一直逼进到大流士三世的主营附近。当时，波斯军的中央步兵方阵，主要是由希腊雇佣兵组成的，战斗力相当强大，曾给马其顿军造成较大损失。正在胜负难分之时，亚历山大敏锐地发现了敌骑兵向外侧移动时，与方阵之间出现了一个缺口，他立即亲率精锐骑兵直接插入缺口，迅猛奔袭大流士三世立马的指挥高地。缺乏作战指挥经验的波斯国王，因见左翼溃败而心慌意乱，以为就要遭擒，于是率先弃阵逃走。波斯军顿失指挥，群龙无首，导致了全线的崩溃。在这次会战中，波斯军损失步、骑兵近10万人，几乎丢弃了全部辎重、车辆，大流士三世的母亲、妻子和两个女儿及整个王室车队，全被亚历山大俘获。希腊远征军又一次创造了以少胜多的奇迹，总共只伤亡约5000人。通过这一战，亚历山大完全打开了通向腓尼亚与叙利亚的门户。(中国青少年军事夏令营)